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¿Cómo funciona la terapia génica para la hemofilia?

Todas las terapias génicas investigadas, hasta la fecha, para la hemofilia han utilizado una estrategia de vector AAV in vivo,1,2 que incluye cinco pasos clave: desde la ingeniería del vector hasta la entrega del transgén.

  • Cápside del Vector Viral Adenoasociado (AAV)

    AAV Vector Capsid

    1. Selección del vector vírico adenoasociado (AAV)

    Para introducir un gen terapéutico —o transgén—, éste se debe encapsular en un vehículo de transporte. Los AAV son virus y la superficie del virus se denomina cápside. La cápside es como una envoltura que protege el cianotipo genético que contiene. Los AAV han desarrollado muchos tipos de cápsides, por lo que pueden penetrar en diferentes tipos de células. Uno de los factores más importantes a la hora de elegir el vector AAV depende de las células a las que va dirigida la terapia génica. En el caso de la hemofilia, el objetivo es el hígado, ya que es allí donde el cuerpo produce los factores de coagulación.3

  • Gen funcional en una cápside vacía

    Gen funcional en una cápside vacía

    2. Producción del vector AAV recombinante (AAVr)

    El siguiente paso consiste en diseñar un AAV recombinante (AAVr). Recombinante es una palabra que significa "unir dos cosas". En otras palabras, en la terapia génica el AAVr combina componentes del ser humano (el objetivo) y del AAV (el vehículo de transporte). El AAVr se fabrica eliminando el cianotipo genético vírico para crear una envoltura vacía e insertando la información del transgén del factor VIII o IX.1,3 El AAVr se ha cargado con instrucciones sobre cómo fabricar el factor sano.

  • Vector AAV

    Vector AAV

    3. Administración del transgén

    Las terapias génicas con vectores AAV se pueden administrar mediante una inyección en las venas, los músculos o directamente en determinados órganos.3 Dado que el hígado es el lugar donde se produce el factor de coagulación,4 en el caso de la hemofilia, la terapia génica administrada mediante una inyección en las venas es óptima para llegar al hígado.5

  • Hepatocito con núcleo.

    Hepatocito con núcleo.

    4. Integración del transgén

    Una vez perfundido en el cuerpo, el vector podrá unirse a los hepatocitos (células hepáticas) mediante receptores específicos del hígado en la superficie de su cápside. Una vez adherido, el transgén se introduce en la célula.6 Tras penetrar en la célula hepática, el transgén se introduce en el centro de la célula, el núcleo. Este es el destino final del transgén, donde se espera que permanezca en el núcleo de la célula como un cianotipo genético independiente, denominado episoma. Este episoma se mantiene independiente del propio cianotipo genético de la célula, pero permanece a largo plazo para que la célula pueda seguir produciendo proteínas funcionales.6

  • Humano

    5. Resultado terapéutico

    Cuando una célula hepática entra en contacto con un vector, la célula es capaz de utilizar los cianotipos genéticos del factor VIII o IX para crear sus propias proteínas funcionales del factor de coagulación a largo plazo, algo que no podía hacer antes.1

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References

  1. Doshi BS, Arruda VR. Gene therapy for hemophilia: what does the future hold? Ther Adv Hematol. 2018;9(9):273-293.
  2. Nathwani AC. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2019;2019(1):1-8.
  3. Naso MF, Tomkowicz B, Perry WL III, Strohl WR. Adeno-associated virus (AAVI as a vector for gene therapy. BioDrugs. 2017;31:317-334.
  4. Heinz S, Braspenning J. Measurement of blood coagulation factor synthesis in cultures of human hepatocytes. Methods Mol Biol. 2015;1250:309-16.
  5. Nathwani AC, Reiss UM, Tuddenham EGD, et al. Long-term safety and efficacy of factor IX gene therapy in hemophilia B. N Engl J Med. 2014;371:1994-2004.
  6. Wang D, Tai PW, Gao G. Adeno-associated virus vector as a platform for gene therapy delivery. Nat Rev Drug Discov. 2019;18(5):358-378.
  7. Perrin GQ, Herzog RW, Markusic DM. Update on clinical gene therapy for hemophilia. Blood. 2019;133(5):407-414.
  8. Arruda VR, Doshi BS. Gene therapy for hemophilia: facts and quandaries in the 21st century. Med J Hematol Infect Dis. 2020;12(1):e2020069.
  9. Arruda V, Stedman H, Jian H, et al. Correction of hemophilia B phenotype by novel method of regional intravenous delivery of AAV vector to skeletal muscle of hemophilia B dogs. Mol Ther. 2005;11:S233.
  10. Nathwani AC, Tuddenham EGD, Rangarajan S, et al. Adenovirus-associated virus vector-mediated gene transfer in hemophilia B. New Engl J Med. 2011;365(25):2357-2365.
  11. High KA, Roncarolo MG. Gene Therapy. N Engl J Med. 2019;381(5):455-464.
  12. Food and Drug Administration (FDA) Cellular, Tissue, and Gene Therapies Advisory Committee Meeting #70. Toxicity Risks of Adeno-associated Virus (AAV) Vectors for Gene Therapy (GT). Published September 2021.